Применение препаратов, препятствуюших свертыванию крови, или так называемая антикоагулянтная терапия, заняло свое законное место в лечении заболеваний, сопровождающихся различными тромбозами, лишь в середине двадцатого века, хотя сами вещества, обладающие противосвертывающим действием известны давно. Еще в древности было обнаружено, что ранка, остающаяся после укуса пиявки достаточно долго кровоточит, однако это было лишь наблюдение, т.к. основной целью гирудотерапии (от лат. Hirudo – пиявка) было «отсасывание дурной крови» и не более того. В 30-х годах ХХ века из слюнных желез пиявок было получено вещество, названное гирудином. Однако ни гирудин, ни сама гирудотерапия распространения не получили. Во-первых, по причине трудности соблюдения условий асептики, во-вторых, по причине недоказанности общего антикоагулянтного действия пиявок. Более того, некоторые авторы описывали парадоксальный эффект от их применения – гирудотерапия с успехом использовалась для остановки носовых и горловых кровотечений.
Еще в 80-х годах ХIX века русский ученый И. П. Павлов обнаружил в крови, поступающей в малый круг кровообращения, вещество, затрудняющее ее свертывание. Он же первый высказал предположение о печеночной природе последнего. Лишь через 50 лет это вещество было выделено Хоуэллом из печени быка и названо гепарином (от лат. hepar – печень). Дальнейшими исследованиями шведских авторов Холмгрена и Виландера было показано, что гепарин синтезируется особыми клетками печеночных капилляров – клетками Эрлиха – и является естественным антикоагулянтом. Быстрое и отчетливое противосвертывающее действие гепарина очень подходило для использования его в лечебных целях, однако имелись и некоторые неудобства. Во-первых, гепарин невозможно применять перорально, так как он распадается под действием пищеварительных ферментов и, естественно, теряет свои свойства. Во-вторых, продолжительность его действия невелика, что требует повторных введений препарата каждые четыре часа или длительной капельной инфузии. Все это в сочетании с относительной дороговизной производства гепарина (во всяком случае, по тем временам) заставляло ученых искать более удобные и доступные средства.
В поисках препарата, лишенного недостатков гепарина, были использованы наблюдения, над массовым падежом скота, имевшим место в США в 20-х годам ХХ века. Причиной гибели животных были массивные кровоизлияния во внутренние органы. Этот случай получил название «болезни загнивающего клевера», так как позже выяснилось, что животные получали корм, содержащий донник, в котором в результате плохого силосирования накапливалось токсическое вещество 3:3’-метилен-бис- (4-оксикумарин), обладавшее выраженными антикоагуляционными свойствами. Это вещество было синтезировано Линком и названо дикумаролом. В 1938 году учеными Солондтом и Бестом было высказано предположение о возможности использования дикумарола для лечения тромбозов камер сердца и коронарных артерий, а в 1945 году И. Райтом, Е. Николем, С. Пейджем были описаны первые убедительные результаты применения препарата на практике. Отечественный аналог дикумарола был синтезирован в Уральском филиале ВНИХФИ И. Я. Постовским и М. А. Понюковой в 1946 году и назван дикумарином. Вскоре чешскими химиками Росицким и Фучиком было синтезировано еще одно производное кумарина – препарат пелентан (в России более известный как неодикумарин). Препарат отличался от дикумарина более быстрым наступлением эффекта менее выраженными кумулятивными свойствами и более быстрым выведением из организма. Еще через некоторое время в Ленинградском институте гематологии был синтезирован препарат фенилиндандион, близкий по фармакологическим свойствам к пелентану. Этот препарат, более известный как фенилин, и получил наибольшее распространение в нашей стране.
Каким же образом действуют антикоагуляниты? Чтобы понять механизм их действия, рассмотрим в упрощенном варианте процесс свертывания крови.
В первую фазу процесса свертывания происходит синтез основного фермента тромбина из протромбина, который, в свою очередь, синтезируется в печени. Этот процесс активируется тканевым тромбопластином и ионами кальция. Во вторую фазу под действием тромбина происходит образование фибрина из фибриногена. Нити фибрина и образуют прочный «каркас» тромба.
Исходя из механизмов действия антикоагулянтов, эти препараты делят на две большие группы: прямые и непрямые. Прямые антикоагулянты вмешиваются в процесс свертывания непосредственно, прямо угнетая действие какого-либо фактора. Так гепарин обладает антитромбиновым эффектом, т. е. он препятствует действию тромбина на процесс перехода фибриногена в фибрин. Исходя из этого становится ясно, что прямые антикоагулянты действуют не только в организме (in vivo), но и in vitro.
Механизм действия непрямых антикоагулянтов иной. Обладая структурным сходством с витамином К (викасолом), веществом, участвующим в синтезе протромбина, но не обладая его свойствами, эти препараты вытесняют викасол из процесса синтеза протромбина, снижая концентрацию последнего в крови с возникновением гипокоагуляции. Непрямые антикоагулянты не изменяют свойств крови in vitro, т. к. действуют не на факторы коагуляции, а на процесс их синтеза.
Применение непрямых антикоагулянтов в лечебной практике поставило медиков перед серьёзной проблемой. Было необходимо каким-то образом оценивать степень достигнутой гипокоагуляции, так как при передозировке могли развиться серьёзные осложнения. В результате было предложено определять так называемый протромбиновый индекс. Методика его определения была предложена Квиком, и суть ее заключалась в следующем. К крови пациента, забранной в специальную кювету, содержащую цитрат натрия для предотвращения ее свертывания, добавлялся тромбопластин и ионы кальция, в результате чего происходила активация процесса коагуляции. Время, прошедшее от момента активации до образования нитей фибрина на стенках пробирки, получило название протромбинового времени. Однако более удобным оказалось вычислять не протромбиновое время, а протромбиновый индекс или отношение (ПТИ, ПТО). Индекс является отношением протромбинового времени данного пациента к протромбиновому времени здорового человека (примерно 16 сек.), принятому за 100%. В норме он варьирует от 70 до 110%, а при лечении антикоагулянтами достигает значений в диапазоне от 30 до 60%.
Использование в течение 60-ти лет непрямых антикоагулянтов в клинической практике с контролем за их эффектом с помощью ПТИ показало, что при определении индекса у здоровых людей с нормальной концентрацией факторов протромбинового комплекса, все используемые лабораторные реактивы (так называемые тромбопластины), показывают примерно одну и ту же активность от 14 до 18 сек. Но при определении ПТИ у пациентов, принимающих антикоагулянты, различные тромбопластины дают сильно отличающиеся результаты. К примеру, при 50%-ном понижении концентрации факторов протромбинового комплекса, один тромбопластин дает удлинение времени свертывания плазмы в три раза, а другой реактив – в два. В результате, полученные лабораторные показатели резко отличаются друг от друга. Для характеристики степени реагирования тромбопластинов удлинением времени свертывания на один и тот же уровень снижения концентрации факторов протромбиновогокомплекса был введен показатель чувствительности тромбопластина (не путать с активностью тромбопластина!). Активность тромбопластина может быть приемлемой, к примеру, 15 секунд, но увеличение времени свертывания, соответствующее снижению концентрации факторов протромбинового комплекса на 50%, незначительным (т.е. тромбопластин имеет низкую чувствительность). В результате, такой тромбопластин даст завышенный результат ПТИ, а врач, регулирующий антикоагулянтную терапию, будет увеличивать дозу препарата с опасностью геморрагических осложнений. Если же тромбопластин имеет высокую чувствительность, т.е. резко удлиняет время свертывания при том же 50%-ном снижении концентрации факторов протромбинового комплекса, то даже при незначительном снижении концентрации последних лаборант может выдать низкое значение ПТИ. В этом случае, врач будет необоснованно уменьшать дозу антикоагулянта с опасностью возникновения у больного тромбоза или эмболии.
Для того, чтобы преодолеть возникающую путаницу при определении ПТИ, предпринимаются действия по стандартизации тромбопластинов по отношению к стандартному тромбопластину Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) с выведением для каждого вида тромбопластина так называемого международного индекса чувствительности (МИЧ). Тромбопластин не должен давать удлинение времени свертывания на стандартное снижение концентрации факторов тромбопластинового комплекса более или менее, чем на 20% от стандарта ВОЗ. Протромбиновое отношение (время,индекс) стали выражать в виде так называемого МНО (Международное нормализованное отношение). Показатель МНО в единицах уже не будет меняться в зависимости от чувствительности и активности каждого тромбопластина, если известен его МИЧ и активность.
Наиболее точное определение МНО может быть выполнено с помощью коагулометров, основанных на оптическом или механическом методах регистрации свертывания крови. Самым доступным из таких приборов является МИНИЛАБ 701 (рис.1) производства фирмы ЮНИМЕД (г. Москва) (www.unimedao.ru). Показатели МИЧ и активности используемого тромбопластина вводятся в параметры прибора, а результат МНО выдается автоматически.
Однако даже достоверное определение МНО не убавляет огромного количества проблем, возникающих при применении антикоагулянтов.
Синтез протромбина в организме человека зависит от многих факторов, но главный – это количество витамина К, поступающего в организм с пищей. В связи с этим подобрать дозу антикоагулянта, которая бы обеспечивала стабильный уровень МНО достаточно сложно. Поэтому пациенту, получающему антикоагулянты, необходимо регулярно определять этот показатель с тем, чтобы периодически (хотя бы один раз в месяц) корректировать дозу лекарства. А это не всегда возможно, особенно в условиях России, где до ближайшей больницы, способной определить МНО (даже не говоря о точности определения), может оказаться не одна сотня километров. И если для больного, к примеру, варикозным расширением вен голени уровень МНО имеет не фатальное значение, то для человека с механическим протезом клапана сердца значительные отклонения могут привести к смертельному осложнению. Кроме того, нередко наблюдается повышенная устойчивость к антикоагулянтам, когда должный уровень свертываемости удается поддержать лишь назначением больших доз препарата (до 8 таблеток фенилина в сутки).
Абсолютными противопоказаниями для антикоагулянтной терапии являются:
Отдельной проблемой является проведение антикоагулянтной терапии во время беременности из-за повышения риска развития серьезных послеродовых кровотечений. Следует также отметить, что непрямые антикоагулянты пагубно влияют на плод, поэтому их применение во время беременности противопоказано.
